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              1. 六款重磅生物藥的國產化進程

                來源:安科恒益      發布日期:2018-06-29    瀏覽量:3636
                英國《金融時報》上周發文稱,受益于中國政府的監管支持和投資界日益增長的興趣,中國生物醫藥迎來了蓬勃發展的好時代,也吸引了眾多全球制藥行業高管,尤其是跨國制藥公司的人才(見:外媒:MNC 高管跳槽中國創新藥企業的兩點原因)。

                在全球范圍內,許多國家都對生物類似藥寄予厚望。雖然歐美已經批準了多款生物類似藥,但中國因龐大的患者群體及生物制藥高端人才的回流,使得這一領域仍具有很大的上升空間。《制藥經理人》(PharmExec)指出:中國生物類似藥的發展呈上升趨勢。

                目前,全球生物類似藥開發主要集中在一系列專利已經或即將到期的生物制劑,主要包括阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等。

                據不完全統計,FDA 已批準了 10 款生物類似藥,7 款為單克隆抗體;EMA 已經批準了 40 款生物類似藥,14 款單克隆抗體。遺憾的是,尚未有真正意義上的生物類似藥在中國獲得批準。

                FDA 批準的生物類似物

                為改變這種狀況,國家食品藥品監督管理局(CFDA)出臺了一系列鼓勵政策,以促進中國生物類似藥的研究和開發。譬如在 2015 年 2 月發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》,明確了生物類似藥的申請程序,注冊要求和類別。

                經過幾年的發展,中國已經有部分企業彎道超車走到了前面,還有一些企業正在改變適應新的變化。本文主要匯總了針對阿達木單抗等6款重磅原研藥物的生物類似藥,國際獲批情況以及在國內跑得比較快的玩家。

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                利妥昔單抗

                利妥昔單抗由羅氏開發,在 1997 年和 1998 年先后被 FDA 和 EMA 批準。其主要適應癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和類風濕關節炎。2016 年,利妥昔單抗(美羅華)的全球收入達到 72 億美元,中國市場約為 1.6 億美元。

                利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體,人源化程度 60%-70%,靶點是B淋巴細胞表面一種跨膜磷蛋白 CD20,核心技術是用人恒定區取代小鼠的恒定區,保留鼠單抗的可變區序列。

                目前,利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一,其與化療聯合使用已經被批準為一線治療,且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗結果表明:聯合應用利妥昔單抗和 CHOP 化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至 83%,完全緩解率提高至 76%。

                到目前為止,歐盟已批準了兩種利妥昔單抗生物類似藥,其中包括 Celltrion 公司 Truxima(銷售過程中針對不同適應癥,也被區分稱為 Blitzima,Rituzena 和 Ritemvia)以及諾華旗下 Sandoz 公司 Rixathon/Riximyo。

                2008 年 4 月 21 日,美羅華正式進入中國市場。與此同時,一批中國生物制藥公司快馬加鞭開啟了“仿制”之路。

                跑得最快的是復宏漢霖。2018 年 1 月 29 日,復宏漢霖利妥昔單抗注射劑治療非霍奇金淋巴瘤和類風濕關節炎中的上市申請被列入優先審評。這是中國首個申請上市的生物類似藥,預計也將成為第一個進入市場的國產生物類似藥。

                信達生物和神州細胞工程的兩款產品也都已進入 III 期臨床試驗階段。其中,信達生物的 IBI301 是與美國制藥巨頭禮來共同開發,在 2014 年獲得了國家重大專項支持。臨床前數據表明,IBI301所有主要特征(包括主從結構、異質性、生物活性和過程相關雜質等)都與美羅華高度相似。臨床前藥理學研究顯示:藥代動力學和毒性特征也與原研極其相似。

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                阿達木單抗

                阿達木單抗是艾伯維的明星產品,從 2012 年到 2017 年連續蟬聯全球最暢銷藥物。2017 年全球銷售收入總計達 184 億美元。不過,修美樂在中國市場的表現比較慘淡,2016 年在中國的總收入僅為 3100 萬美元,不到全球市場的 0.01%。

                阿達木單抗于 2002 年 12 月 31 日獲 FDA 批準,并于 2003 年 9 月 8 日由EMA批準。獲批適應癥包括強直性脊柱炎、克羅恩病 、銀屑病 、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎 、皮膚化膿性汗腺炎、葡萄膜炎 。 

                美國已經批準了兩種阿達木單抗生物仿制藥:安進的 Amjevita 和勃林格殷格翰的 Cyltezo。歐盟批準了 4 個,分別是 Amgevita 和 Cyltezo 以及安進的 Solymbic 和三星生物的 Imraldi。

                2012 年 2 月 26 日,阿達木單抗進軍中國市場。目前,中國有近20家制藥公司準備仿制。其中,百奧泰、信達生物和復宏漢霖是走在前列的幾家。

                分析師預計,盡管原研修美樂目前在中國沒有表現出全球類似的強勢銷售額,但隨著價格更加親民的生物類似藥出現,堅信未來中國會看到阿達木單抗用量激增的現象。

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                英夫利昔單抗

                2017 年,英夫利昔單抗的全球收入總額達 71.5 億美元。然而其在中國的銷售尚不明朗,可查到的數據是 2015 年,中國銷售僅 5000 萬美元,不及當年全球總市場份額的 0.6%。

                英夫利昔單抗(類克)是另一種流行的抗 TNFα 單克隆抗體,由強生子公司楊森開發,分別于1998 年和 1999 年 8 月獲 FDA 和 EMA 批準。目前主要獲批用于治療炎癥相關疾病,包括克羅恩病,潰瘍性結腸炎,類風濕性關節炎,強直性脊柱炎,牛皮癬性關節炎和斑塊型牛皮癬。

                到目前為止,美國只有 2 種英夫利昔單抗生物仿制藥獲得批準。它們是來自輝瑞/Celltrion 的 Inflectra(infliximab-dyyb),以及來自輝瑞的 Ixifi (infliximab-qbtx) 。EMA 則批準了 3 款產品,輝瑞的 Inflectra,Celltrion 的 Remsima 和三星生物的 Flixabi。

                2007 年 5 月 17 日,類克正式在中國上市批準用于治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎以及克羅恩病。自此,國內該產品的生物類似藥開發進入你追我趕時代。百邁博和海正是走在最前面的兩家企業。

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                依那西普

                依那西普(Etanercept)是重組人 TNF-α 受體和人 IgG-Fc 的融合蛋白,是世界上首個應用于類風濕性關節炎和強直性脊柱炎的TNF抑制劑。原研首先是由安進開發,分別于 1998 年 11 月和 2000 年 2 月相繼獲得 FDA 和 EMA 批準。

                依那西普可競爭性阻斷 TNF-α 與其細胞表面受體之間的結合,從而限制體內過量的 TNF-α 并抑制誘導的異常免疫反應和炎癥過程。它主要用于治療類風濕性關節炎,幼年型類風濕關節炎,銀屑病性關節炎,斑塊型銀屑病和強迫性脊柱炎。

                目前,FDA 批準的生物類似藥僅有 Sandoz 的 Erelzi;而 EMA 已批準了 Erelzi 和來自三星生物的 Benepali。

                2010 年 2 月 26 日,依那西普進入中國市場,與其他原研生物藥相比,時間相對較晚。

                不過,依那西普的生物類似藥則開始的比較早,三生國健的益賽普(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)在 2005 年就已上市,早于原研投放市場。上海賽金生物和海正藥業的同類產品位列第二和第三,分別于 2011 年和 2015 年獲批上市。

                值得注意的是,由于它們的結構差異以及缺乏頭對頭的臨床試驗,這些產品在國際上并不被視為生物類似藥。

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                曲妥珠單抗

                2017 年曲妥珠單抗(赫賽汀)總銷售額達 74.41 億美元,在全球15大暢銷藥物中排名第五。與此同時,它是中國銷量第二的抗腫瘤藥物,2016 年營收 1.59 億美元,約占全球市場的 2.8%。

                曲妥珠單抗(赫賽汀)的原研最初由被羅氏收購的基因泰克開發,于 1998 年 9 月和 2000 年 8 月相繼被 FDA 和 EMA 批準。

                曲妥珠單抗是一種抗 HER2 單克隆抗體。通過與 HER2 結合,可以阻斷人表皮生長因子與 HER2 的結合,導致癌細胞生長減少。目前,其主要獲批適應癥包括乳腺癌,轉移性胃癌,轉移性食管癌和過度表達 HER2 的胃癌交界性癌。

                截至目前,全球只有 2 種曲妥珠單抗生物類似藥已經進入市場,分別是 FDA 批準的 Ogivri(Mylan/Biocon開發)以及 EMA 批準的 Ontruzant(三星生物)。

                2002 年 9 月 5 日,曲妥珠單抗獲得 CFDA 批準進入中國。復宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進入了 III 期臨床研究,正在爭相成為率先獲批上市的產品。

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                貝伐珠單抗

                2017 年,貝伐珠單抗(安維汀)在全球總收入為 70.96 億美元。2016 年中國銷售額達 7000 萬美元,是當年國內第四大暢銷腫瘤藥物。

                貝伐珠單抗是由羅氏開發的抗血管內皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體,于 2004 年 2 月 26 日和 2005 年 1 月 12 日相繼獲得FDA和EMA的批準。

                到目前為止,市場上只有一種生物類似藥,即由安進和艾爾建聯合開發的 Mvasi (bevacizumab-awwb)已經在美國和歐盟上市。 

                2010 年 2 月 26 日,貝伐珠單抗進入中國市場。目前,齊魯制藥和信達生物皆正在進行 III 期臨床試驗,為該品種開發的第一梯隊;復宏漢霖處于第二梯隊,有 1 款產品進入I期臨床試驗。

                中國生物類似藥的未來?

                面對海外回流人才的增多,中國生物制劑研發正在迅速成熟,CFDA 的相關政策或許進一步推動中國國內生物類似藥的發展。但也有人比較悲觀:認為生物類似藥前面的道路并不全是美好的;尤其是因為價格成本考慮給生產帶來的一系列新的挑戰。

                的確,與化學藥相比,生物類似藥有一些特殊性,后者周期更長,成本更高,投資風險也更高。

                首先是高技術要求。由于生物類似藥在細胞中的生產,其有效性和安全性可能因批次而異,開發過程中對質量和關鍵技術的控制至關重要。包括細胞培養,產品加工和純化,儲存等許多步驟,都會影響最終結果。因此,監管機構,尤其是美國和歐洲,在批準之前需要大量關于生物生物類似藥的臨床信息和數據。這最終轉化為其較高的生產成本。

                一般來說,成功開發生物類似藥需要 8-10 年甚至更長時間,投資可高達 2.5 億美元(中國一般得 2-4 億人民幣的研發投入門檻),和原研藥頭對頭臨床試驗的要求,把進入壁壘直接抬高。相比之下,化學藥品只需要 3-5 年的時間,其投資成本在 200 萬到 300 萬美元之間。

                還有人認為,生物類似藥的降價幅度不會像化學仿制藥那么大。一方面,如何促銷和定價制約著生物類似藥的市場;另一方面如何在原研大幅降價的情況下,與原研競爭并爭取被納入國家醫療保險報銷范疇。

                2018 年 4 月 12 日,國務院試圖進一步推進中國的醫療體系,特別是在晚期和難治癌癥領域,對進口抗癌藥物發布零關稅。然后,“零關稅”在原研價格上可謂是“杯水車薪”。羅氏赫賽汀近期的斷貨供應,也似乎在闡釋了原研“減稅不減價,降價就斷貨”的應對策略。

                總而言之,筆者還是衷心希望國產的生物類似藥盡早上市,為更多患者用得上和用得起。

                參考資料:

                [1] Biosimilars in China
                [2] Will price competition follow in the wake of incoming U.S. biosimilar wave?
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